Detaillierte Informationen: Fibrotische Erkrankungen

ImmuneNTech antifibrotische Therapien

Während viele chronische Krankheiten kausal behandelt werden können, z.B. durch die Eliminierung von Infektionen, immunsuppressive Therapien oder die Behandlung des metabolischen Syndroms, haben die Patienten bei der Erstdiagnose häufig bereits eine fortgeschrittene Fibrose, die als irreversibel gilt. Die meisten fibrotischen Erkrankungen können nicht wirksam durch eine kausale Therapie behandelt werden. Daher besteht ein dringender Bedarf an spezifischen Therapien zur Behandlung der Fibrose. Bislang ist jedoch noch kein wirksames antifibrotisches Medikament für den klinischen Einsatz zugelassen.

ImmuneNTech hat sich auf Schlüsselmechanismen und zelluläre Akteure konzentriert, die das Fortschreiten der Fibrose (Fibrogenese) oder auch die Umkehrung der Fibrose (Fibrolyse) vorantreiben, insbesondere in der Leber, aber auch in anderen Organen, in denen die Fibrose auf ähnliche Mechanismen und Zellen zurückzuführen ist. Zu den therapeutischen Wirkstoffen gehören kleine Wirkstoffmoleküle, interferierende RNA (siRNA) oder Peptide, welche spezifische Gene, Transkripte oder Proteine so modulieren, dass die Fibrogenese gehemmnt oder die Fibrolyse gefördert wird. Zu den Zielzellen gehören die ECM-produzierenden Effektorzellen (aktivierte (Myo)Fibroblasten), Myofibroblasten-aktivierende Zellen (epitheliale Vorläuferzellen) und Makrophagen, welche die Fibrogenese und Fibrolyse maßgeblich steuern (Abbildung 1).

Unsere therapeutischen Ansätze basieren auf Molekülen, welche die involvierten Zellen im Sinne einer Hemmung der Fibroseprogression oder der Induktion einer Fibroseregression beeinflussen (Abbildung 2).

Die Wissenschaftler von ImmuneNTech haben mehrere Strategien entwickelt und validiert, die auf fibrogene Cholangiozyten, Myofibroblasten/Lebersteernzellen, Makrophagen und die ECM abzielen. Dabei wurden gut validierte Nagetiermodelle der Leberfibrose (parenchymatös, biliär und NASH) eingesetzt. Auf der Grundlage dieser Arbeiten sind einige der so getesteten Arzneimittel bereits in klinischen Studien der Phase 2 (siehe unten aufgeführte Schlüsselpublikationen). Ein Beispiel für unsere neuen Strategien zur Beeinflussung von Makrophagen bei Leberfibrose findet sich in Abbildung 3.

ImmuneNTechs wissenschaftliche Publikationen zu antifibrotische Therapien (2013-heute)

ImmuneNTech Entwicklung nichtinvasiver Biomarker der Leberfibrose

ImmuneNTech entwickelt nicht-invasive Protein-Serum (Plasma)-Biomarker zur Bestimmung der Schwere (Stadiums) der Leberfibrose aller Ätiologien, einschließlich viraler (Hepatitis B oder C), metabolischer (NASH, nicht-alkoholische Steatohepatitis), alkoholischer (ASH), biliärer, autoimmuner und angeborener/genetisch-bedingter Leberfibrosen und -zirrhosen, ohne Biopsie.

Eine Organfibrose ist das Ergebnis eines dynamischen und kontinuierlichen Prozesses der Fibrogenese (Fibroseprogression) oder Fibrolyse (Fibroseregression) (Abbildung 4).

Zur Bestimmung der Schwere (des Stadiums) einer Fibrose werden mehrere nichtinvasive (nicht auf einer Gewebe-Biopsie basierende) Methoden eingesetzt. Derzeit kann jedoch keine dieser Methoden das Fibrosestadium am lebenden Patienten in vivo genau quantifizieren. Selbst die invasive Biopsie ist aufgrund ihrer geringen Größe und des damit verbundenen großen Stichprobenfehlers bei Heterogenität der Fibrose in den Geweben ungenau. Abbildung 5 zeigt die derzeitig verfügbaren in die in Entwicklung befindlichen Technologien.

ImmuneNTech legt besonderen Wert auf die Entwicklung und Validierung serologischer Marker der Fibrogenese und Fibrolyse. Solche Marker werden als begleitende Biomarker unverzichtbar sein, um den Schweregrad der Fibrose und ein frühes Ansprechen auf eine antifibrotische Therapie vorherzusagen. Der quantitative Charakter dieser Fibrosemarker erlaubt ein Monitoring der Wirksamkeit antifibrotischer Therapien. Außerdem wird damit die Prüfung von Kombinationstherapien sowie eine personalisierte medikamentöse Behandlung ermöglicht (Abbildung 6).

Abbildung 7 veranschaulicht die Proteom-Strategien zur Ermittlung und Validierung von Serum-(Plasma-)Biomarkern für fibrotische (Leber-)Erkrankungen, aber auch für fibrotische, entzündliche und Autoimmunerkrankungen anderer Organe, einschließlich Lunge, Nieren und Darm.

Die Wissenschaftler von ImmuneNTech entwickeln und validieren Strategien für eine gezielte quantitative Bildgebung der Fibrose und Fibrogenese (Abbildung 8).